Η ιστορία της Σερίφου αρχίζει τα προϊστορικά χρόνια όταν και οι Κρήτες ανακάλυψαν το νησί και εκμεταλλεύονταν τον ορυκτό πλούτο του.  Ύστερα έφτασαν οι Φοίνικες και οι Μυκηναίοι. Η μεγάλη άνθηση της Σερίφου έρχεται το 6ο αιώνα π.χ. χάρη στα μεταλλεία της. Έχει ήδη αποκτήσει το δημοκρατικό πολίτευμα και όντας μέρος της Αθηναϊκής συμμαχίας συμμετέχει στον πόλεμο κατά των Περσών. Το 146 π.χ. οι Ρωμαίοι κατακτούν το νησί το οποίο δέχεται πλήθος πειρατικών επιδρομών.

Κατά την διάρκεια της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας το νησί ήταν τόπος εξορίας πολιτικών καταδίκων και δεν παρουσίασε κάποια ιδιαίτερη πρόοδο. Μεγάλη ανάπτυξη παρουσίασε την περίοδο της Ενετοκρατίας όταν οι Ενετοί έφεραν στο νησί πλήθος σκλάβων για την εκμετάλλευση των μεταλλείων η παραγωγή των οποίων ξανάρχισε μετά απο 1000 περίπου χρόνια.

Μετά ήρθε η Τουρκοκρατία στην διάρκεια της οποίας το νησί βρίσκετε στο έλεος των πειρατών και συνεπώς το νησί παρακμάζει. Η νεότερη ιστορία του νησιού συνδέεται πάλι με τα μεταλλεία του έως σήμερα που ζεί απο τον τουρισμό και το πλήθος των επισκεπτών που δέχεται.

Η "σιδηρά νήσος" όπως ονομαζόταν η Σέριφος, σύμφωνα με την μυθολογία κατοικήθηκε από
πανίσχυρους και γιγαντόκορμους Κύκλωπες. Οι Κύκλωπες, λοιπόν, τα παιδιά του Ποσειδώνα,
ήταν οι πρώτοι που εκμεταλλεύτηκαν τον ορυκτό πλούτο του νησιού και δημιούργησαν έναν πρώιμο πολιτισμό που αργότερα κληροδότησαν στους ανθρώπους.

Η Σέριφος είναι γνωστή και λόγο του Ακρίσιου, βασιλιά του Άργους ο οποίος από φόβο του Δελφικού χρησμού ότι ο εγγονός του θα τον σκοτώσει, πρώτα φυλάκισε την κόρη του στο υπόγειο του παλατιού και μετά έβαλε μάνα και γιο σ' ένα καλάθι, που τα στοργικά κύματα του Αιγαίου εναπόθεσαν στη Σέριφο.Το κιβώτιο προσάραξε στη Σέριφο, στα ανάκτορα του Δίκτυ, του αδελφού του τύραννου Πολυδέκτη που ερωτεύτηκε τη Δανάη και θέλοντας να ξεφορτωθεί τον γιο της Περσέα, που στεκόταν εμπόδιο στα σχέδια του να την αποπλανήσει, τον έστειλε να σκοτώσει την φρικτή Μέδουσα. Ο Περσέας σκότωσε το τέρας χρησιμοποιώντας δώρα των θεών για όπλα, και κυρίως την ασπίδα που του έδωσε η Αθηνά. Ο Περσέας επέστρεψε στο νησί όπου επιδεικνύοντας το κεφάλι της Μέδουσας πέτρωσε τον Πολυδέκτη και αρκετούς από τους ακολούθους του.